Die Teenagerin Cady Heron (Lindsay Lohan, Freaky Friday ) lebte mit ihren Eltern einige Zeit in Afrika und kommt nach ihrer Rückkehr in die Heimat an eine High School in Illinois. Zur grossen Überraschung der Neuzuzügerin interessieren sich die Highschool-Prinzessinnnen Regina (Rachel McAdams, The Hot Chick) und ihre beiden Dienerinnen Gretchen (Lacey Chabert) und Karen (Amanda Seyfried) sogleich für sie und möchten sie in ihre Clique aufnehmen. Cady passt das nicht besonders, macht aber gute Miene zum bösen Spiel und nutzt die Gelegenheit, das eingeschworene Hot-Chick-Trio auszuhorchen. Denn nur so kann sie sich für die Outsider an der Schule einsetzen.

Als sich Cady sich mit einem Ex-Freund des Trios einlässt, gerät sie in deren Schusslinie. Fortan wird sie mit von ihren ehemaligen "Freundinnen" geschnitten und gemobbt und muss Tag für Tag um ihren Ruf kämpfen.