Der passionierte Vielflieger Ryan Bingham (George Clooney) verbringt geschäftlich die meiste Zeit seines Lebens im Flugzeug. Doch nun will man ihn zwingen, seinen Job vom Schreibtisch aus zu erledigen.

Über den Wolken ist die Freiheit grenzenlos für Ryan Bingham (Clooney). 322 Tage im Jahr ist der passionierte Vielflieger in der Luft oder in Airport-Hotels, dauernd unterwegs zu Firmen irgendwo in den USA, wo er die unliebsame Aufgabe übernimmt, Mitarbeiter möglichst schmerzfrei über ihre Entlassung zu informieren. Ryan selbst hat nur ein Ziel: Er will als Frequent Flyer die sagenumwobene Schallmauer von 10 Millionen gesammelten Flugmeilen durchbrechen, was ihm seinen Namens-aufdruck auf einen Flugzeugrumpf eintragen würde. Auf einer seiner Reisen lernt er eine verwandte Seele kennen, die ebenso vielgereiste Alex (Vera Farmiga, The Departed), Geschäftsfrau mit einem Hang zu flüchtigem Hotelsex ("Think of me as yourself, only with a vagina.").

Doch dann droht sein Berufsleben aus den Bahnen zu geraten, als die ehrgeizige junge Harvard- Absolventin Natalie (Anna Kendrick, Twilight Saga - New Moon) seinen Chef Craig (Jason Bateman) überzeugt, effiziente Neuerungen durchzusetzen, die Ryan künftig an den Schreibtisch fesseln würden. Videokonferenzen statt Reisen. Sein Nomadenleben, in dem Statussymbole den Platz traditioneller Werte eingenommen haben, droht ausser Kontrolle zu geraten. Wo soll ein Mann hin, der kein Zuhause hat?